La mutation la plus fréquemment observée dans les cas d'hémochromatose semble être apparue il y a environ 4.000 ans dans une population celte d'Europe centrale. En conséquence, l'hémochromatose de type HFE est surtout observée dans les populations d'Europe du Nord (un cas pour deux à trois cents personnes) ou en Amérique du Nord. En France, elle est surtout présente chez les personnes d'origine bretonne, mais aussi dans le département du Gard. La fréquence de la mutation du gène HFE varie entre un cas pour 200 et un cas pour 1.000 Français.
Cependant, toutes les personnes porteuses de cette mutation ne développent pas une hémochromatose clinique. En effet, pour que la maladie apparaisse, il est habituellement nécessaire que la mutation responsable se trouve sur les deux chromosomes 6 (la personne est dite "homozygote" pour cette mutation), ce qui est relativement rare. Si la personne ne porte la mutation que sur un seul de ses chromosomes 6 (elle est alors dite "hétérozygote"), la maladie ne se développera que si d'autres facteurs favorisent également l'accumulation du fer dans l'organisme (par exemple, si elle souffre d'hépatite chronique ou d'alcoolisme).
Les hommes sont plus fréquemment atteints d'hémochromatose symptomatique que les femmes. En effet, les règles et la grossesse constituent une perte régulière de fer qui tend à retarder l'apparition des symptômes d'hémochromatose.
Les symptômes de l'hémochromatose sont provoqués par l'accumulation de fer dans certains organes. Ils apparaissent rarement avant l'âge de 35 à 40 ans chez les hommes, 45 à 50 ans chez les femmes, selon l'intensité de la maladie. Avant cet âge, l'accumulation de fer a lieu mais elle reste insuffisante pour provoquer des symptômes. Néanmoins, à partir de l'âge de 20 ans environ, des examens sanguins mettent déjà en évidence cette accumulation anormale de fer.
Lorsque les symptômes apparaissent, ils sont de plusieurs types selon l'organe atteint.
Les personnes qui souffrent d'hémochromatose se plaignent de fatigue chronique (pouvant être liée à des problèmes de thyroïde) et, parfois, de dysfonction érectile (impuissance).
L'accumulation de fer dans la peau se traduit par une coloration foncée, grisâtre, métallique, avec apparition de squames (des écailles qui font penser à de la peau de poisson). Ces changements affectent surtout la peau du visage, des coudes, des genoux, des épaules, de la face extérieure des cuisses, ainsi que celle des tétons et des organes génitaux. De plus, on observe une chute partielle des cheveux et des poils, ainsi que des ongles plats et blancs.
Les personnes qui souffrent d'hémochromatose symptomatique se plaignent fréquemment de douleurs articulaires transitoires (pendant une à deux semaines), en particulier au niveau des doigts (signe de la « poignée de main douloureuse »). Les hanches et les poignets peuvent également être douloureux.
L'accumulation de fer dans le foie se traduit par une augmentation du volume de cet organe (décelable par palpation). Le patient se plaint parfois de maux de ventre. Si l'hémochromatose n'est pas traitée, le foie tend à devenir fibreux (c'est la cirrhose) et le risque de développer un cancer du foie est fortement augmenté.
L'accumulation du fer peut affecter le pancréas qui cesse progressivement de produire de l'insuline et provoque ainsi un diabète dit « diabète bronzé » à cause de la couleur de la peau.
Lorsqu'elle n'est pas traitée, l'hémochromatose peut provoquer une augmentation du volume du coeur qui, associée à des troubles du rythme cardiaque, va être à l'origine d'une insuffisance cardiaque.