De nombreuses études ont montré que l’activité physique et sportive entraîne la sécrétion, dans le cerveau, de messagers chimiques qui sont liés à la détente et au bien-être (endorphines, sérotonine et dopamine). Elle stimule également l’irrigation sanguine de l’hippocampe, une partie du cerveau impliquée dans la mémorisation à court terme.

De plus, l’exercice aérobie (d’endurance) réduit le taux sanguin des cytokines interleukine-1B et Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), qui sont toutes deux élevées chez les personnes souffrante de dépression grave.

Enfin, la sécrétion d’adrénaline pendant l’effort permettrait aux personnes pratiquant une activité sportive de mieux résister au stress dans leur vie quotidienne.

Pratiquer un sport présente de nombreux bénéfices psychologiques : regard positif des autres, nouvelles compétences, sentiment d’accomplissement et de maîtrise, diminution de l’anxiété liée à l’image du corps, etc. De plus, les activités sportives impliquent des interactions sociales qui soulagent le sentiment d’isolement.

Le sport oblige également à se concentrer sur autre chose que ses idées noires, son travail ou ses ennuis domestiques. Il permet d’avoir des moments pour soi-même, en dehors des tracas de la vie quotidienne. Ce sentiment d’être dans l’instant a un effet puissant chez les personnes envahies par des ruminations.

L’anxiété se traduit à la fois par un mal-être psychique et des symptômes physiques : tensions musculaires, palpitations, sueurs, difficultés respiratoires, etc. Les études menées sur le sujet montrent que l’exercice physique est associé à la réduction de l’anxiété dans toutes ses composantes, en particulier chez les personnes en faible condition physique et avec un fort niveau d’anxiété. Ces effets positifs sont particulièrement sensibles pendant les deux heures qui suivent la fin de la séance.

Néanmoins, l’activité physique peut provoquer, chez les personnes très anxieuses, des signes simulant les symptômes d’une attaque de panique (par exemple le sentiment de faire une crise cardiaque). Pour cette raison, les activités sportives doivent être introduites progressivement chez ces personnes, et les activités comme le stretching et la relaxation sont à privilégier en début de pratique.

Diverses études ont montré que la pratique régulière d’une activité physique permet de diminuer les symptômes dépressifs. De plus, la pratique d’un sport aurait également un rôle protecteur vis-à-vis du développement de la dépression chez les personnes à risque.

Les études comparant les effets de l’activité physique à ceux des médicaments, d’une thérapie comportementale, d’une thérapie analytique ou de traitements les associant constatent une même réduction du niveau de dépression après trois à quatre mois de traitement. Cet effet bénéfique de l’activité physique est particulièrement visible sur les dépressions modérées mais son intensité semble se réduire avec le temps.

Dans le cadre de la dépression hivernale, les activités sportives en plein air augmentent la durée d’exposition à la lumière du jour et peuvent ainsi prévenir cette forme particulière de dépression.

Selon une expertise collective de l'Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) publiée en 2008, de nombreux travaux montrent que la pratique régulière d'une activité physique - 30 minutes d'activité modérée (marche rapide, gymnastique) 5 jours par semaine ou 20 minutes d'exercice de forte intensité (course, natation, vélo, etc.) 3 fois par semaine – améliore le bien-être psychique. Un délai de huit semaines semble néanmoins nécessaire pour en ressentir complètement les bienfaits.

Toutes les disciplines entraînant une dépense d'énergie semble jouer un rôle protecteur, notamment celles d’endurance : course, nage, marche rapide, vélo.

L’environnement paraît important, en particulier pour soulager les symptômes dépressifs : la présence d'un coach ou d'une équipe renforce les effets bénéfiques de l'activité physique sur cette maladie.